獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的氧氣感應(yīng)機制研究在機體生理學(xué)研究上具有重要意義，比如其對于機體代謝、免疫反應(yīng)和適應(yīng)性運動能力等，同時許多病理學(xué)過程也會受到氧氣感應(yīng)的影響，目前研究人員正在加快速度研究來開發(fā)新型藥物抑制或激活氧氣調(diào)節(jié)機制，從而有效治療貧血、癌癥和其它疾病。圖片來源：諾貝爾獎官網(wǎng)
今年諾貝爾獎獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，解釋了生命中最重要的氧氣適應(yīng)過程的機制，為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。他們的系列成果，也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
氧氣的化學(xué)式為O2，約占地球大氣的五分之一。氧氣對動物生命至關(guān)重要，幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣，將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的獲得者奧托·沃伯格揭示出，這種轉(zhuǎn)換是酶促過程。
在進化過程中，生命體發(fā)展了確保向組織和細胞充分供氧的機制。頸動脈作為大血管，包含專門的細胞，可以感應(yīng)血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎成果發(fā)現(xiàn)，頸動脈體進行血氧感知后，通過與大腦直接通信來控制呼吸頻率。?
缺氧誘導(dǎo)因子被發(fā)現(xiàn)?
除了對低氧水平（低氧）進行頸動脈體控制的快速適應(yīng)外，還有其他一些基本的生理適應(yīng)性。對缺氧的關(guān)鍵生理反應(yīng)是促紅細胞生成素（EPO）激素水平的升高，這會導(dǎo)致紅血球產(chǎn)量的增加（促紅細胞生成）。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知，但是這種過程如何由氧本身控制仍然是個謎。
格雷格·塞門扎研究了EPO基因，以及如何通過改變氧氣含量來調(diào)節(jié)它。通過使用基因修飾的小鼠，顯示了位于EPO基因旁邊的特定DNA片段介導(dǎo)了對缺氧的反應(yīng)。
彼得·拉特克利夫爵士還研究了EPO基因的氧依賴性調(diào)節(jié)，兩個研究小組都發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧傳感機制，而不僅存在于通常產(chǎn)生EPO的腎細胞中。這些重要發(fā)現(xiàn)表明，該機制在許多不同的細胞類型中是通用的。
?塞門扎希望確定介導(dǎo)這種反應(yīng)的細胞成分。在培養(yǎng)的肝細胞中，他發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物以一種依賴氧氣濃度的方式與上述DNA片段結(jié)合。他稱這種復(fù)合物為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。塞門扎致力于純化這種誘導(dǎo)因子，并作出了包括鑒定編碼HIF基因在內(nèi)的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。
1995年，他發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白組成，這兩者分別被命名為HIF-1a和ARNT。由此，研究人員可以著手探索整個氧傳導(dǎo)機制的參與部分和其工作機理了。?
林道氏病竟成“合作伙伴”?
當氧氣水平很高時，細胞中幾乎不含HIF-1α。但是，當氧含量低時，HIF-1α的量增加，因此它可以結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO基因以及其他具有HIF結(jié)合DNA片段的基因（如圖）。
幾個研究小組表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下降解減緩。然而，在正常氧氣水平下，一種被稱為蛋白酶體的細胞機器也會降解HIF-1α。在這種情況下，一種小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是標記需要分解掉的蛋白質(zhì)。但泛素如何以氧依賴的方式結(jié)合HIF-1α，仍然是一個核心問題。
答案來自一個意想不到的方向。
在塞門扎和拉特克里夫探索EPO基因調(diào)控的同時，癌癥研究人員小威廉·凱林正在研究一種遺傳綜合征，即馮·希佩爾·林道氏病（VHL疾?。＿@種遺傳疾病會導(dǎo)致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風(fēng)險急劇增加。
(責(zé)任編輯 王順利)
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